Referanseområder
Referanseområde, terapiområde, terapeutisk konsentrasjonsområde, målområde, etc. Tallene i parentes bak prøvesvaret fra laboratoriet har blitt kalt så mangt. Og det er verken opplagt eller selvforklarende hva disse tallene egentlig representerer.
Skrevet av: Webredaktør Margrete L Burns i samarbeid med Cecilie Johannessen Landmark og kollegaer ved Oslo universitetssykehus
Terapeutisk legemiddelmonitorering
Basert på at man antar at effekt korrelerer bedre med legemiddelkonsentrasjon enn med dose1-5 kan man benytte terapeutisk legemiddelmonitorering (TDM), i form av serumkonsentrasjonsmålinger, kombinert med en klinisk vurdering for å tilpasse doseringen av legemidler til den enkelte pasient. TDM er spesielt nyttig for legemidler med smal terapeutisk bredde og for legemidler med utstrakt intra- eller interindividuell variasjon i farmakokinetikk.6 I tillegg til å veilede legemiddeldosering og som verktøy til å studere individuell farmakokinetikk, kan TDM brukes for å vurdere etterlevelse og oppdage interaksjoner. Det kan også benyttes til å utrede mistanke om bivirkninger eller toksisitet til legemiddelbehandling og i forbindelse med behandling av overdoser og intoksikasjoner.6
Terapiområde og referanseområde
Begrepet terapiområde brukes for en del legemidler hvor man har lang erfaring, og hvor det er påvist en korrelasjon mellom klinisk effekt og konsentrasjon, for eksempel for eldre antiepileptika6 og enkelte antidepressiva.4, 7 For noen immunosuppressive legemidler styres dosering i stor grad ut fra protokoller og detaljerte terapiområder.8 For legemidler som brukes på forskjellige indikasjoner kan man ha anbefalt terapiområde for en eller få indikasjoner, mens det ikke er etablert for andre. I slike tilfeller kan terapiområdet for en hovedindikasjon være veiledende – i det minste med tanke på toksiske effekter - også for de andre indikasjonene. Eksempel på dette er azatioprin hvor man har et etablert terapiområde ved Crohns sykdom som ikke nødvendigvis gjelder ved andre indikasjoner som autoimmmun hepatitt mfl. Terapiområder er imidlertid ikke etablert for de fleste nyere legemidler, og terminologien har blitt endret de siste årene, som beskrevet under. Terapiområder er populasjonsbaserte,2 og den enkelte pasient trenger ikke nødvendigvis å være ”innenfor området” for å få en optimal effekt. Enkelte pasienter kan oppnå god effekt ved en lavere konsentrasjon, mens andre tåler og trenger høyere konsentrasjoner.
Et referanseområde defineres gjerne i medisin som det intervallet der man forventer å finne 95 % av verdiene for friske personer.9 Da det ikke er noen normalt forekommende konsentrasjon av legemidler i kroppen, passer ikke en slik definisjon innen farmakologien. Enkelte retningslinjer skiller mellom et ”terapeutisk referanseområde” eller et ”doserelatert referanseområde”.7 TDM-gruppen i International League Against Epilepsy (ILAE) definerte for noen år siden (for antiepileptika) at referanseområde er et område av legemiddelkonsentrasjoner som oppgis av laboratoriet og som spesifiserer en nedre grense under hvilken terapeutisk respons er forholdsvis lite sannsynlig, og en øvre grense over hvilken toksisitet er forholdsvis sannsynlig.6 Denne definisjonen har også blitt brukt av Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) for psykofarmaka, med terminologien ”terapeutisk referanse område”7. AGNP definerer dessuten et ”doserelatert referanseområde” - en beregning av forventet konsentrasjonsområde etter inntak av en gitt dose, basert på farmakokinetiske studier.7 Andre igjen baserer slike beregninger på data fra laboratoriedatabaser med blodprøver fra klinisk praksis.4 Både referansepopulasjonen og hvor stor del av denne man velger å inkludere i det doserelaterte referanseområdet kan variere.
Individuelt terapeutisk område
På grunn av individuell variasjon, kan noen pasienter oppnå terapeutisk effekt ved konsentrasjoner som ligger utenfor referanseområdet, og bivirkninger eller manglende effekt når konsentrasjonen er innenfor området. Dette har gitt opphav til begrepet ”individuelt terapeutisk område”, som er området for legemiddelkonsentrasjoner som er assosiert med optimal respons hos ett enkelt individ.3, 4, 6 Hver pasient er da sin egen kontroll over tid, og endringer i terapi, effekt, tolerabilitet, sykdomstilstand osv kan relateres til en kontrollverdi hvor pasienten hadde best mulig effekt og lite bivirkninger. Bruken av et individuelt terapeutisk område er uavhengig av om det finnes et etablert referanse- eller terapiområde for det aktuelle legemidlet.
Prøvetakingstidspunkt
Et standardisert prøvetakingstidspunkt er avgjørende! Det er viktig å merke seg når prøven skal tas i forhold til inntak av legemiddel for at referanseområdet er gjeldende. For ytterligere informasjon se Serumkonsentrasjonsmålinger - når skal prøver tas?, informasjon under det enkelte legemiddel eller kontakt laboratoriet.
Begrensninger
TDM kan være et nyttig hjelpemiddel, men er ikke en erstatning for klinisk skjønn, og laboratorieverdier må tolkes i den kliniske konteksten de måles.2 For noen legemidler foreligger et godt definert serumkonsentrasjonsområde som (på populasjonsnivå) er forbundet med best mulig respons i kliniske studier eller i praktisk erfaring. For andre legemidler er et slikt område ikke godt definert på grunn av manglende studier/erfaring, eller fordi klinisk respons også avhenger av en rekke farmakodynamiske faktorer. Noen legemidler brukes for flere eller komplekse indikasjoner, og nødvendig eller optimal konsentrasjon kan avhenge av underliggerne etiologi, alvorlighetsgrad, sykdom og annen behandling. For proteinbundne legemidler vil endring i bindingsgrad og dermed i mengde fritt legemiddel også påvirke respons ved en målt (total) konsentrasjon.
Referanseområder i Farmakologiportalen
Farmakologiportalen inneholder informasjon om alle lege- og rusmiddelanalyser i Norge. For enkelhets skyld brukes betegnelsen referanseområde for alle substanser, uavhengig av hvordan disse er fremkommet og hva de representerer. Det skilles dermed ikke mellom godt definerte terapiområder eller foreløpige, beregnede doserelaterte referanseområder. I noen tilfeller omtales dette nærmere under informasjon om substansen, men dersom det er tvil om hva tallene i parentes betyr kan man kontakte det aktuelle laboratoriet for ytterligere informasjon.
Referanser
1. Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. TherDrug Monit. 2003;25:347-363.
2. Lesko LJ, Schmidt S. Individualization of drug therapy: history, present state, and opportunities for the future. ClinPharmacolTher. 2012;92:458-466.
3. Perucca E. Is there a role for therapeutic drug monitoring of new anticonvulsants? Clin Pharmacokinet. 2000;38:191-204.
4. Bengtsson F. Therapeutic drug monitoring of psychotropic drugs. TDM "nouveau". Ther Drug Monit. 2004;26:145-151.
5. Johnston A, Holt DW. Immunosuppressant drugs--the role of therapeutic drug monitoring. Br J Clin Pharmacol. 2001;52 Suppl 1:61S-73S.
6. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008;49:1239-1276.
7. Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011;44:195-235.
8. Farmakologiske analyser, Rikshospitalet: www.anx.no. Accessed 17.9.2015
9. Wikipedia - Referanseområde (medisin) https://no.wikipedia.org/wiki/Referanseomr%C3%A5de_%28medisin%29 [web site]. Accessed 15.9.2015.